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小儿继发性免疫缺陷的原因
发布时间：2012/7/27 访问次数：
由系统性疾病、理化因素或外科手术等对免疫系统造成暂时或持续性损害，出现免疫功能缺陷的临床症状，即为继发性免疫缺陷病（secondary immunodeficiency，SID）。SID临床极为常见，发病率远高于原发性免疫缺陷病，因而具有重要的实践意义。其发病原因主要有：
1．营养不良
营养、免疫功能、感染三者关系密切，在儿童时期尤为重要。严重的蛋白质、热量营养不良常影响患儿细胞免疫功能，外周血T细胞数量可降低或正常，增殖及分化功能低下，皮肤迟发超敏反应低下。吞噬细胞功能下降，免疫球蛋白水平一般并无明显下降，但抗体形成能力下降，补体活性亦有所减低，因而患儿常患各种感染，尤以革兰阴性菌常见。淋巴组织活检或尸体解剖可发现胸腺萎缩及T细胞区域细胞数减少。铁、锌、铜等微量元素及维生素A、维生素D等营养素缺乏均可导致免疫功能受损，甚至在亚临床营养素缺乏阶段，已发生免疫功能明显受累。T细胞功能受累频率较高，其分泌的细胞因子水平可明显受影响。此种继发免疫缺陷所致感染多并不严重，以反复上呼吸道感染最为常见，补充上述缺乏的营养素后，免疫功能多可恢复。
2．蛋白质丢失
大量蛋白质丢失可影响血中免疫球蛋白浓度，使体液免疫功能受损。
（1）蛋白质丢失性肠病 包括急性消化道感染、过敏性胃肠炎、局限性肠炎、溃疡性结肠炎、小肠淋巴管扩张、蛋白质营养不良、先天性巨结肠、胃肠道肿瘤、空肠畸形、胃结肠瘘、血管神经性水肿、胃切除综合征、充血性心力衰竭、短肠综合征等。
细胞及体液免疫功能均可受累，免疫球蛋白水平常降低，抗体生成功能低下。免疫缺陷所致感染常加重肠道蛋白质丢失，形成恶性循环。
（2）肾病综合征 亦被认为是蛋白质丢失所致继发免疫缺陷的典型。但是，肾病继发免疫缺陷的根本原因似乎应为免疫系统本身的紊乱，免疫球蛋白自尿中丢失是次要原因。研究发现微小病变型肾病综合征患儿T细胞产生的细胞因子可能具有免疫抑制作用。T细胞功能紊乱不仅是大量蛋白尿产生的原因，亦为肾病继发体液免疫缺陷（如低IgG血症）的原因。
3．感染
感染是继发性免疫缺陷的常见原因，细菌、真菌、原虫、病毒等病原体感染均可引起，以病毒感染所致最为常见。人类免疫缺陷病毒（HIV）（详见第四节）、风疹病毒、麻疹病毒、巨细胞病毒、EB病毒等感染均可导致SID。巨细胞病毒感染往往发生于免疫功能低下个体（immunocomprimised individuel）。
EB病毒感染患儿的细胞毒性T淋巴细胞（CTL）能够不依赖于MHC限制性，而杀伤EBV感染的B细胞。体外实验表明这些T细胞能抑制淋巴细胞增殖反应和合成免疫球蛋白，若这种免疫抑制持续存在，可发展为常见多样性免疫缺陷（CVID）。X-连锁淋巴组织增生症患儿在感染EBV后，除全身性淋巴组织增生和肝脾肿大外，也可伴有低免疫球蛋白血症。麻疹和风疹病毒感染也引起暂时性免疫抑制现象。
4．恶性肿瘤
恶性肿瘤发生与免疫监视功能缺乏有关，而恶性肿瘤本身亦可导致免疫功能缺陷，尤以血液系统肿瘤为明显。淋巴瘤、白血病、组织细胞增生症均伴有明显免疫功能低下；恶性疾病本身或化疗所致的粒细胞减少症尤为多见。
霍奇金淋巴瘤患儿T细胞增殖、分化功能下降，某些细胞因子产生受阻，抗体水平及吞噬细胞功能亦可受影响。急、慢性白血病、组织细胞增生症等儿科常见的恶性疾病于外周血中也可查到免疫抑制因子，T、B细胞功能均可受影响。实体肿瘤患儿感染机会要比患淋巴细胞恶性增生少，且严重程度轻。最易发生感染的是白血病，而实体瘤中以Wilm′s瘤感染机会最少。
由于抗菌药物的广泛使用及病原体本身的变迁，恶性疾病伴发感染的病原体正逐渐变化：革兰阳性球菌增多，如凝固酶阴性的葡萄球菌、链球菌和肠球菌，而大肠杆菌感染减少，其他肠道杆菌和真菌增加（克雷伯杆菌、肠杆菌、沙雷菌、念珠菌和曲霉菌），耐药菌株不断增多，且多药耐药性菌株明显增多。
5．免疫抑制药物
免疫抑制剂广泛用于临床，如用于结缔组织疾病、血液系统疾病、肾病综合征、过敏性疾病及其他免疫性疾病。糖皮质激素可广泛抑制机体正常防御功能，包括白细胞趋化功能和局部炎症反应下降，降低调理功能，损害吞噬和杀伤功能和抑制干扰素合成等。激素的免疫抑制作用不仅与其剂量相关，更取决于使用时间的长短。短期使用大剂量激素（如在哮喘、荨麻疹等疾病中）很少导致严重感染，而长期使用激素（如在系统性红斑狼疮、肾病综合征等疾病中）对免疫功能的影响则极大，患儿感染机会大增。器官移植常需使用的免疫抑制剂如环孢素，主要损害T细胞。氮介、硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、环磷酰胺、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、甲氨蝶呤等都能干扰淋巴细胞增殖，抑制抗体生成反应。
6．烧伤
由于烧伤严重破坏了皮肤、黏膜屏障、创面大量血清渗出，免疫球蛋白丢失，血浆免疫球蛋白水平明显下降，以烧伤后第2~3天为显，其后逐渐恢复。中性粒细胞降低，血清中存在的免疫抑制因子同时抑制T细胞和吞噬细胞功能，加之剧烈炎症反应大量消耗补体等体液免疫分子，使患儿处于感染高危状态。常见病原体包括链球菌、葡萄球菌、假单胞菌、沙雷菌、嗜水气单胞菌、克雷伯菌、黄杆菌、肠杆菌、大肠杆菌、变形杆菌、普罗非登菌、肠球菌、念珠菌、毛霉菌、曲菌、蠕虫孢子、隐球菌、单纯疱疹病毒、水痘-带状病毒等。
7．手术
广义地讲，外科手术均可导致SID，因其不可避免会损伤机体皮肤或黏膜屏障。但是，普通无菌外科手术所带来的创伤对免疫功能影响较微，短暂的免疫功能低下状态很快恢复。部分麻醉剂可干扰免疫功能，但多能较快恢复。脾脏切除、扁桃体摘除等免疫器官的手术可能明显影响免疫功能。脾切除后1~2年有发生爆发性感染危险。随着年龄增长，危险性逐渐降低，此可能为患儿T、B淋巴细胞多已成熟并已经接受多种抗原刺激，可依赖T、B细胞的免疫记忆反应产生免疫应答，以清除致病微生物。
8．新生儿和早产儿
新生儿T、B淋巴细胞基本发育完善，但T细胞易于凋亡（apoptosis），其表面协同刺激分子（如CD40L、CD28）功能尚未健全，故其功能水平低。T、B细胞由于在宫内未接触抗原物质，处女型T细胞所占比例极大，受微生物感染后难以在短期内产生防御应答。另外，新生儿期补体活性很低，吞噬细胞功能受缺氧、酸中毒等因素影响，对细菌的易感性明显增加。早产儿血清IgG水平明显降低，使其发生细菌感染概率大为增加。
9．其他儿科疾病
（1）糖尿病 存在TH1/TH2细胞功能失衡，严重的血生化改变可影响免疫细胞及免疫分子功能，故患儿常伴发感染，且对抗生素疗效较差。致病菌为金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、大肠杆菌、变形杆菌、梭菌属、放线菌属、念珠菌感染比正常儿童多见。真菌感染与反复应用抗生素有关。
（2）其他 慢性肾功能不全、慢性肝功能不全、结缔组织疾病、再生障碍性贫血等疾病均可从不同环节影响免疫功能，导致继发性免疫功能缺陷。
1．营养不良
营养、免疫功能、感染三者关系密切，在儿童时期尤为重要。严重的蛋白质、热量营养不良常影响患儿细胞免疫功能，外周血T细胞数量可降低或正常，增殖及分化功能低下，皮肤迟发超敏反应低下。吞噬细胞功能下降，免疫球蛋白水平一般并无明显下降，但抗体形成能力下降，补体活性亦有所减低，因而患儿常患各种感染，尤以革兰阴性菌常见。淋巴组织活检或尸体解剖可发现胸腺萎缩及T细胞区域细胞数减少。铁、锌、铜等微量元素及维生素A、维生素D等营养素缺乏均可导致免疫功能受损，甚至在亚临床营养素缺乏阶段，已发生免疫功能明显受累。T细胞功能受累频率较高，其分泌的细胞因子水平可明显受影响。此种继发免疫缺陷所致感染多并不严重，以反复上呼吸道感染最为常见，补充上述缺乏的营养素后，免疫功能多可恢复。
2．蛋白质丢失
大量蛋白质丢失可影响血中免疫球蛋白浓度，使体液免疫功能受损。
（1）蛋白质丢失性肠病 包括急性消化道感染、过敏性胃肠炎、局限性肠炎、溃疡性结肠炎、小肠淋巴管扩张、蛋白质营养不良、先天性巨结肠、胃肠道肿瘤、空肠畸形、胃结肠瘘、血管神经性水肿、胃切除综合征、充血性心力衰竭、短肠综合征等。
细胞及体液免疫功能均可受累，免疫球蛋白水平常降低，抗体生成功能低下。免疫缺陷所致感染常加重肠道蛋白质丢失，形成恶性循环。
（2）肾病综合征 亦被认为是蛋白质丢失所致继发免疫缺陷的典型。但是，肾病继发免疫缺陷的根本原因似乎应为免疫系统本身的紊乱，免疫球蛋白自尿中丢失是次要原因。研究发现微小病变型肾病综合征患儿T细胞产生的细胞因子可能具有免疫抑制作用。T细胞功能紊乱不仅是大量蛋白尿产生的原因，亦为肾病继发体液免疫缺陷（如低IgG血症）的原因。
3．感染
感染是继发性免疫缺陷的常见原因，细菌、真菌、原虫、病毒等病原体感染均可引起，以病毒感染所致最为常见。人类免疫缺陷病毒（HIV）（详见第四节）、风疹病毒、麻疹病毒、巨细胞病毒、EB病毒等感染均可导致SID。巨细胞病毒感染往往发生于免疫功能低下个体（immunocomprimised individuel）。
EB病毒感染患儿的细胞毒性T淋巴细胞（CTL）能够不依赖于MHC限制性，而杀伤EBV感染的B细胞。体外实验表明这些T细胞能抑制淋巴细胞增殖反应和合成免疫球蛋白，若这种免疫抑制持续存在，可发展为常见多样性免疫缺陷（CVID）。X-连锁淋巴组织增生症患儿在感染EBV后，除全身性淋巴组织增生和肝脾肿大外，也可伴有低免疫球蛋白血症。麻疹和风疹病毒感染也引起暂时性免疫抑制现象。
4．恶性肿瘤
恶性肿瘤发生与免疫监视功能缺乏有关，而恶性肿瘤本身亦可导致免疫功能缺陷，尤以血液系统肿瘤为明显。淋巴瘤、白血病、组织细胞增生症均伴有明显免疫功能低下；恶性疾病本身或化疗所致的粒细胞减少症尤为多见。
霍奇金淋巴瘤患儿T细胞增殖、分化功能下降，某些细胞因子产生受阻，抗体水平及吞噬细胞功能亦可受影响。急、慢性白血病、组织细胞增生症等儿科常见的恶性疾病于外周血中也可查到免疫抑制因子，T、B细胞功能均可受影响。实体肿瘤患儿感染机会要比患淋巴细胞恶性增生少，且严重程度轻。最易发生感染的是白血病，而实体瘤中以Wilm′s瘤感染机会最少。
由于抗菌药物的广泛使用及病原体本身的变迁，恶性疾病伴发感染的病原体正逐渐变化：革兰阳性球菌增多，如凝固酶阴性的葡萄球菌、链球菌和肠球菌，而大肠杆菌感染减少，其他肠道杆菌和真菌增加（克雷伯杆菌、肠杆菌、沙雷菌、念珠菌和曲霉菌），耐药菌株不断增多，且多药耐药性菌株明显增多。
5．免疫抑制药物
免疫抑制剂广泛用于临床，如用于结缔组织疾病、血液系统疾病、肾病综合征、过敏性疾病及其他免疫性疾病。糖皮质激素可广泛抑制机体正常防御功能，包括白细胞趋化功能和局部炎症反应下降，降低调理功能，损害吞噬和杀伤功能和抑制干扰素合成等。激素的免疫抑制作用不仅与其剂量相关，更取决于使用时间的长短。短期使用大剂量激素（如在哮喘、荨麻疹等疾病中）很少导致严重感染，而长期使用激素（如在系统性红斑狼疮、肾病综合征等疾病中）对免疫功能的影响则极大，患儿感染机会大增。器官移植常需使用的免疫抑制剂如环孢素，主要损害T细胞。氮介、硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、环磷酰胺、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、甲氨蝶呤等都能干扰淋巴细胞增殖，抑制抗体生成反应。
6．烧伤
由于烧伤严重破坏了皮肤、黏膜屏障、创面大量血清渗出，免疫球蛋白丢失，血浆免疫球蛋白水平明显下降，以烧伤后第2~3天为显，其后逐渐恢复。中性粒细胞降低，血清中存在的免疫抑制因子同时抑制T细胞和吞噬细胞功能，加之剧烈炎症反应大量消耗补体等体液免疫分子，使患儿处于感染高危状态。常见病原体包括链球菌、葡萄球菌、假单胞菌、沙雷菌、嗜水气单胞菌、克雷伯菌、黄杆菌、肠杆菌、大肠杆菌、变形杆菌、普罗非登菌、肠球菌、念珠菌、毛霉菌、曲菌、蠕虫孢子、隐球菌、单纯疱疹病毒、水痘-带状病毒等。
7．手术
广义地讲，外科手术均可导致SID，因其不可避免会损伤机体皮肤或黏膜屏障。但是，普通无菌外科手术所带来的创伤对免疫功能影响较微，短暂的免疫功能低下状态很快恢复。部分麻醉剂可干扰免疫功能，但多能较快恢复。脾脏切除、扁桃体摘除等免疫器官的手术可能明显影响免疫功能。脾切除后1~2年有发生爆发性感染危险。随着年龄增长，危险性逐渐降低，此可能为患儿T、B淋巴细胞多已成熟并已经接受多种抗原刺激，可依赖T、B细胞的免疫记忆反应产生免疫应答，以清除致病微生物。
8．新生儿和早产儿
新生儿T、B淋巴细胞基本发育完善，但T细胞易于凋亡（apoptosis），其表面协同刺激分子（如CD40L、CD28）功能尚未健全，故其功能水平低。T、B细胞由于在宫内未接触抗原物质，处女型T细胞所占比例极大，受微生物感染后难以在短期内产生防御应答。另外，新生儿期补体活性很低，吞噬细胞功能受缺氧、酸中毒等因素影响，对细菌的易感性明显增加。早产儿血清IgG水平明显降低，使其发生细菌感染概率大为增加。
9．其他儿科疾病
（1）糖尿病 存在TH1/TH2细胞功能失衡，严重的血生化改变可影响免疫细胞及免疫分子功能，故患儿常伴发感染，且对抗生素疗效较差。致病菌为金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、大肠杆菌、变形杆菌、梭菌属、放线菌属、念珠菌感染比正常儿童多见。真菌感染与反复应用抗生素有关。
（2）其他 慢性肾功能不全、慢性肝功能不全、结缔组织疾病、再生障碍性贫血等疾病均可从不同环节影响免疫功能，导致继发性免疫功能缺陷。
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